新生儿红斑狼疮研究进展:红斑狼疮研究进展

作者：罗璇，王华， 重庆医科大学儿童医院皮肤科

1 流行病学

新生儿红斑狼疮( neonatal lupus erythematosus， NLE) 是一种罕见疾病，其发病率约为 1/20 000，无 明显种族差异［1］。现尚无 NLE 死亡率的完整统计 报道，但伴心脏损害的 NLE 患儿的死亡率约为 20% ［2］ 。NLE 皮肤损害女性与男性比例约为3 ～ 2∶ 1 ［3］，心脏损害无明显性别差异［4］。在 1954 年， 世界上第1 例新生儿红斑狼疮被两名皮肤科医生报 道，描述为: possible discoid lupus erythematosus in newborn infant ［5］。在1991 年，我国的第1 例新生儿 红斑狼疮病例才被报道［6］。尽管该病的发病率无 明显种族差异，但其临床表现有一定差异。据文献 报道［6］我国的NLE 皮肤损害约占96%，远远高于美 国NLE 皮肤损害报道［3］的15% ～25%。除此以外， 亚洲其他国家的 NLE 皮肤损害报道也明显高于美 国，日本报道［7］NLE 皮肤损害约为 85. 5%，泰国报 道［8］NLE 皮肤损害则为70. 6%。在美国， NLE 最常 见的临床表现为心脏损害，主要为房室传导阻滞，约占 60%［9］，而在我国报道［6］的 NLE 心脏损害仅 为8. 9%。

2 病因

目前认为母体内自身抗体进入胎儿体内形成抗 原抗体复合物引起胎儿组织免疫器官损害而导致 NLE 形成。患儿母亲常患有自身免疫疾病，如系统 性红斑狼疮( systemic lupus erythematosus， SLE ) 、干 燥综合征( Sjogren syndrome， SS) 、混合结缔组织病、 未分化结缔组织病等。在患儿被诊断为 NLE 时，也 有30% ～50%的母亲没有任何症状及自身免疫疾 病史，但在之后的随访中，部分母亲会出现自身免疫 性疾病相关症状甚至发展为自身免疫性疾病［10］。

母亲体内 SSA 抗体、 SSB 抗体或抗 ＲNP 抗体在 12 周左右可经胎盘传递给胎儿，使胎儿或新生儿发 生组织器官免疫损伤。患儿血清学检测常出现 SSA 抗体、 SSB 抗体阳性( 98% ～ 100%， 73% ～ 76%) 。

房室传导阻滞主要与 SSA 抗体相关，该抗体引起房 室处的炎症和纤维化，而瘢痕形成的程度，决定了房 室传导阻滞的程度。目前有研究［11］显示母亲 SSA 抗体阳性的胎儿先天性心脏传导阻滞( congenital heart block， CHB) 发病率约为2%，而对于发生 CHB 孕史的母亲，其再次怀孕胎儿出现 CHB 的几率会增 加10 倍。

然而事实上并不是所有暴露于母亲自身抗体的 胎儿都会发展为 NLE，也有部分为健康新生儿。通 过对 NLE 患儿及母亲的血清学自身抗体检测发现 其阳性抗体并非完全一致，因此考虑可能还存在其 他的因素参与 NLE 的发生。据病例报道［12］，双卵 双生的双胞胎仅有一个胎儿诊断为 NLE，这可能与 遗传易感性相关。此外宫内环境、特异的自身抗体 谱在 NLE 的发病中也起着重要作用。

3 临床表现

3. 1 皮肤 皮肤损害为我国 NLE 最常见的临床表 现，可于妊娠4 ～6 周时发生，出生时即有，但多于出 生后4 ～6 周出现， 4 ～ 6 个月左右消失［13］。皮损以 大小不等的环形红斑为主，可伴有水疱、鳞屑等，皮 损表现类似于亚急性皮肤型红斑狼疮。皮损好发于 曝光部位，脸和头皮最为常见，其次为躯干和四肢， 这可能与 SSA 抗体的光敏性相关，但患儿生来就有 皮损，部分尿布包裹处也可见皮疹，表明阳光暴露并 不是皮疹发生的必需因素。如果眶周区域受累，可 出现一个典型的体征叫做“浣熊眼”或“猫头鹰眼 睛”。皮损的主要病理表现为表皮萎缩，基底细胞 液化，真皮及血管周围淋巴细胞浸润;直接免疫荧光显示基底层IgG、 IgM 及补体沉积［7］。随着母亲抗体 在患儿血液循环中逐渐清除，皮损可自行消退，通常 不留痕迹，少数患儿可遗留色素沉着或永久的毛细 血管扩张。临床上需与先天性梅毒、新生儿痤疮、特 应性皮炎等进行鉴别。也有 NLE 患儿皮损呈现为 StevensJohnson 综合征的病例报道［14］，此种类型鉴 别有一定难度。

3. 2 心脏 NLE 最常见的心脏损害是 CHB，Ⅰ度 ～ Ⅲ度房室传导阻滞均可发生，其中Ⅲ度最常见，但 CHB 并非逐渐进展的，患儿可在之前没有Ⅰ度或Ⅱ 度房室传导阻滞条件下直接发生Ⅲ度房室传导阻 滞［2］。Ⅰ度、Ⅱ度房室传导阻滞可缓解甚至完全消 失，但Ⅲ度房室传导阻滞通常是不可逆的［15］。NLE 患儿心脏结构大多正常，也有部分患儿合并动脉导 管未闭、卵圆孔未闭、房间隔或室间隔缺损等。尽管 典型的心脏损害是房室传导阻滞，但约 20%患儿可 发展成危及生命的心肌病，也可单独存在心肌病，病 死率约为 18%［2］。部分患儿也会发生其他严重的 并发症，如瓣膜功能不全或心内膜纤维化，这可能会 导致终末期的心力衰竭和死亡。NLE 突出的心脏 病理表现为房室结区域的纤维化以及钙化，可伴有 免疫复合物沉积及炎症细胞浸润［16］，受累部位可延 及窦房结、 His 束、瓣膜及乳头肌等，凋亡的心肌细 胞明显增加，炎症细胞浸润从心内膜到心外膜均可 出现［2］。

心脏损害通常可在妊娠 18 ～ 24 周通过胎儿超 声心动图诊断，孕 20 ～ 24 周是高发时段，也有出生 后发生的报道［17］。

3. 3 肝脏和血液 除皮肤和心脏之外，肝脏和血液 系统异常是最常见的临床表现。肝脏系统受损有时 是无临床症状的或者是短暂的肝脏转氨酶轻度升 高、肝和/或脾轻度肿大、高胆红素血症等。大约有 10% ～35%的 NLE 患儿会出现血液系统异常，主要 为血小板减少、贫血和中性粒细胞减少等［18］。患儿 肝脏和血液系统的异常，通常可于数天至数月内自 然缓解，稍严重者经内科对症处理，均可获得完全 缓解。

3. 4 其他系统 仅有 1. 4%的 NLE 患儿中枢神经 系统受累，然而大多数患儿是无临床症状的，可通过 神经影像学诊断［19］。NLE 患儿也会出现呼吸系统 受累，发生狼疮肺炎，甚至发生呼吸衰竭［12］，但较罕 见。肾脏受累也少见，有 NLE 患儿出现膜性肾小球 肾炎的报道［20］，提示来自母体的自身抗体可导致新 生儿发生肾小球肾炎。

4 诊断

常用的诊断标准［17］为美国风湿病协会提出的: 新生儿出现先天性心脏传导阻滞，同时伴有母亲或/ 和新生儿 SSA 抗体和/或 SSB 抗体阳性; 新生儿出 现经本科专家和/或组织病理学确定与 NLE 相关的 皮肤损害同时伴有母亲或/和新生儿 SSA 抗体和/ 或 SSB 抗体阳性。满足上述任何一条即可诊断为 NLE。但也有文献报道［21］在母亲 SSA 抗体和 SSB 抗体均为阴性，仅有 U1-ＲNP 抗体阳性的情况下，患 儿发生CHB 且其临床表现和病理与SSA 抗体和/或 SSB 抗体阳性患儿一致。

5 治疗与随访

NLE 患儿除心脏、神经损害外，大多数预后良 好，其治疗主要为对症治疗，因而加强孕期产检，进 行产前干预就显得更为重要。首先对于有自身免疫 疾病的母亲，目前的产检建议［22］是在怀孕的前 3 个 月进行 SSA 抗体、 SSB 抗体监测，如果为阴性，胎儿 超声心动图则是不必要的;相反，抗体阳性的母亲或 曾经有 NLE 孕史的母亲，建议在妊娠的 16 ～26 周， 每周进行胎儿超声心动图检查。对产前已经诊断房 室传导阻滞的胎儿，建议使用地塞米松/倍他米松 和/或静脉注射免疫球蛋白治疗，对于缓解Ⅰ度、Ⅱ 度房室传导阻滞和阻止其进展有一定益处［12］。

有人认为，由 SSA 抗体和 SSA 抗原组成的复合 物可以通过 TLＲ7 信号激活巨噬细胞，巨噬细胞在 清除凋零的心肌细胞时会释放大量细胞因子，如肿 瘤坏死因子-α，转化生长因子-β，导致心脏纤维化， 引起心脏传导阻滞［23］。氢化可的松和氯喹都被证 明可以抑制 TLＲ7 的刺激，从而抑制巨噬细胞分泌 亲纤维化因子［24］。故相关治疗研究表明，氢化可的 松可以预防 SLE 患者怀孕期间 NLE 的发生，同时可 以降低有 NLE 心脏损害孕史的母亲再次妊娠时患 儿发生心脏损害的风险［25］。抗疟药可降低 NLE 心 脏损害风险，但不能降低非心脏方面损害的发 生率［22］。

若 NLE 患儿出生后发生 CHB，最重要的治疗是 安置起搏器。Ⅲ度房室传导阻滞通常是致命的， 63% ～93% 的患儿需要置入起搏器治疗，其中约 10%的患者接受起搏器治疗后仍会进展为心肌病， 10 年的死亡率为20% ～30%［2］。

大约 60%的母亲在生产 NLE 患儿前没有任何 自身免疫疾病症状及病史，据 Ｒivera 等［26］报道，大 约50%产前无症状的母亲有进展为自身免疫疾病 的风险，其 SSA 和 SSB 抗体均阳性的母亲进展的风险是仅 SSA 抗体阳性母亲的2 倍。在随访中部分 母亲出现光敏感、口干、眼干等症状，进展出现任何 一个症状的平均时间约为3 年，其中 28%的可能发 展为 SS， 19% 的可能发展为 SLE，也可能发展为其 他自身免疫疾病。

在 Martin 等［27］报道的 49 例 NLE 病例中，有 6 例( 12. 24%) NLE 儿童在8 年的时间内确诊患有风 湿性/自身免疫性疾病，包括幼年类风湿性关节炎、 桥本氏病、银屑病、先天性甲状腺功能不全和肾病综 合征。这表明需对 NLE 患者长期随访，特别在青春 期前。在多伦多地区，有自身免疫疾病或/和 SSA 抗体( +) 或/和 SSB 抗体( + ) 母亲怀孕的孩子，出 生后到 NLE 诊所，无论是否存在 NLE 的临床特征， 每个孩子都有一个标准化的临床随访方案( 出生后 第2、 4、 12 个月随访，然后每 2 年随访 1 次、实验室 评估( 完整的血细胞计数、谷草转氨酶、谷丙转氨 酶、胆红素) 和心电图［22］。

6 结语

在我国几乎所有 NLE 患儿均有皮损表现且通 常为首发症状，患儿常因出现皮疹到皮肤科就诊，故 皮肤科医生能准确诊断该疾病，提高对该病的系统 认知并对患儿进行长期规律的随访具有重要意义。

目前，自身抗体筛查暂未列入我国的常规产检项目， 部分无症状的母亲生产 NLE 患儿后才发现自身抗 体谱异常，对胎儿的健康造成了一定风险，也错过了 产前干预的机会。因而为了更好的优生优育，未来 是否应该将自身抗体筛查列入常规产检项目也值得 考虑。加强孕期产检，进行产前干预是未来治疗 NLE 患儿的重点，而做好对 NLE 患儿及其母亲的长 期随访，是每一个皮肤科医生的职责所在。

参考文献略。

来源：罗璇，王华，新生儿红斑狼疮研究进展[J]，中国皮肤性病学杂志，2019 ，33（6）：717-720.